南卡罗来纳州医科大学的《胸心血管外科杂志》报道说，在肺癌细胞中高表达的蛋白质可驱动对靶向疗法的耐药性。在临床前实验中，研究人员表明，抑制这种蛋白质会导致已经对治疗产生抗药性的非小细胞肺癌细胞死亡。

MUSC团队由当时担任MUSC Health肺移植计划外科主任的医学博士Chadrick E. Denlinger领导，以及MUSC Hollings癌症中心研究员Robert Gemmill博士(该系名誉教授)药物。Denlinger现在是印第安纳大学胸外科部门的负责人，但继续与Gemmill合作。

肺癌占所有癌症死亡人数的四分之一，非小细胞肺癌占所有肺癌病例的84%。靶向疗法在一段时间内可以有效对抗某些肺癌，但是很快就会产生对这些疗法的耐药性。

癌细胞就像一个小型工厂，有许多运动部件朝着一个共同的目标努力：肿瘤的生存和繁殖以患者为代价。

一种靶向药物，称为酪氨酸激酶抑制剂或TKI，其作用是抑制细胞所依赖的特定，重要的机械装置。但是，该工厂设有许多故障保险装置，即使在有TKI的情况下，也可以迅速依靠另一台蜂窝机械来继续发展和生存。癌细胞适应新策略生存的能力称为“遗传抗性”。

当研究人员开发出可用于治疗非小细胞肺腺癌(NSCLC)等癌症的TKI时，他们希望它们将成为成功治疗该疾病的“灵丹妙药”。

Denlinger说：“ TKI的好处之一是它们毒性低得多，并且相当有益-我们看到了巨大的反应并且肿瘤缩小了。”“但是一个局限性是，这些作用不会持续很长时间，直到癌细胞发展出对这种药物产生抗药性的新技术。”

由于这种抗性，接受TKI的患者的生存结果并不比接受常规化学疗法的患者更好。因此，迫切需要找到可以克服这种抗药性的治疗方法。

Gemmill的小组包括Cecile Nasarre博士，Anastasios Dimou博士和暑期本科生Rose Pagano，最近将肺癌的耐药性与细胞表面共受体Neuropilin 2(NRP2)的表达联系起来。Gemmill因其与NRP2的合作而获得了南卡罗来纳州临床与转化研究所的试点项目资金。

Gemmill说：“我们发现的最早的事情之一是NRP2变异蛋白NRP2b在对治疗产生抗药性的肺癌患者中急剧增加。”“这为我们提供了第一个线索，表明它在耐药肿瘤中会上调。”

研究人员随后进行了一系列实验，从中“敲除”了能够产生TKI耐药性的肺癌细胞株中的NRP2b。

Gemmill说：“当我们敲低NRP2b时，我们会失去存活的耐药细胞。”“并且通过减少该人群，我们相信我们将降低肿瘤发展遗传抗性的能力。”

接下来，他们探索了NRP2b如何促进肺癌细胞的耐药性。他们从GSK3开始，GSK3是一种参与细胞内许多不同活动的分子，以前据报道在神经元发育过程中会与NRP2b相互作用。研究人员进行了实验，以确定NRP2b是否与GSK3B相互作用。

“您可以将GSK3B视为锤子，” Gemmill说。“而且，这把锤子可以锤打牢房中存在的许多不同的钉子。NRP2b就像是木匠的手，将那把锤子对准特定的钉子。NRP2b使用GSK3B作为锤子来打非常特殊的钉子，我们想要停止这一点，因为那些指甲正在推动肿瘤的发展。”

为了更好地了解NRP2b和GSK3B在肺癌中所起的作用，研究人员进行了实验，他们测量了在没有这两种作用的情况下，在存在TKI的情况下，肺癌细胞能够如何迁移和存活。通过这些实验，他们发现NRP2b需要GSK3B来促进癌细胞迁移，这是癌症进展和耐药性的重要步骤。

现在研究人员已经确定了癌细胞对治疗产生耐药性的机制，他们的下一步将涉及开发抑制剂。更具体地说，他们将尝试开发会干扰木匠(NRP2)抓住锤子(GSK3B)的抑制剂。

“重要的是，这些抑制剂不应干扰GSK3B的其他功能，这将减少健康细胞中潜在有害的脱靶效应，” Denlinger说。

目前，研究小组正在测试原型药物的毒性和有效性，这些药物可能会特异性破坏GSK3B和NRP2b之间的相互作用。他们正在与MUSC药学院的研究人员，药物发现与生物医学系主任Patrick M. Woster博士以及Yuri K. Peterson副教授合作开展这项工作。

丹宁格说：“最终，我们可以找到一种改善癌症患者治疗方法的方法。”“一种可以扩大TKIs影响并可能减少转移扩散并延长患者寿命的疗法。”